Nas últimas décadas tem havido um interesse crescente relativamente ao contributo das alterações vasculares no desenvolvimento e progressão do glaucoma. 

 

À semelhança da retina, o suprimento arterial do nervo óptico (NO) provém das artérias coroideias (região pré-laminar e lâmina cribrosa, sensíveis ao sistema nervoso autónomo) e de pequenos ramos da artéria central da retina (região superficial), sem inervação pelo sistema nervoso autónomo (SNA)¹. Desta forma, é expectável, que uma regulação normal do fluxo sanguíneo ocular (FSO) seja fundamental para manter o NO saudável. Esta regulação é mediada através de diversos sistemas, tais como a camada de células endoteliais, hormonas circulantes e SNA. 

 

Estudos recentemente publicados, demonstraram que os doentes com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) desenvolvem mais frequentemente doença cardíaca isquémica comparativamente a doentes sem glaucoma^2,3. Adicionalmente, doentes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hipertensão arterial parecem ter maior risco de NOG^4,5. Estes achados encontram-se provavelmente relacionados, com a presença de um insulto vascular contínuo que poderá contribuir para o compromisso da vascularização sistémica. 

 

Teoricamente, esta agressão vascular ao nível do NO pode ter um papel importante no desenvolvimento e progressão da neuropatia óptica glaucomatosa (NOG), quer pelas suas características anatómicas, nomeadamente a ausência de barreira hematoencefálica íntegra, quer pela maior susceptibilidade de lesão axonal mecânica dependente de PIO elevada, ao nível da lâmina cribrosa(6). 

 

O papel dos fatores de risco vascular na NOG vai de encontro aos resultados descritos no Blue Mountains Eye Study⁷, que demonstrou que o estreitamento arterial retiniano é um fator de risco para glaucoma de ângulo aberto. Adicionalmente, a análise da coriocapilar peripapilar através de OCT-angio em doentes com GPAA revelou, em cerca de 50% dos casos, a presença de áreas de diminuição da densidade dos plexos microvasculares profundos, com correspondência topográfica na diminuição da camada de fibras nervosas peripapilar⁸. Tal pode traduzir um evento primário na NOG, uma vez que a coriocapilar não é diretamente responsável pelo suprimento dos tecidos superficiais do NO. No entanto, é necessário considerar a hipótese deste achado ser apenas um efeito secundário da lesão glaucomatosa preexistente (diminuição da densidade vascular pela redução das necessidades metabólicas do NO)⁸.

 

Ainda assim é de salientar que na literatura a associação entre os fatores de risco cardiovasculares e o risco de desenvolvimento de GPAA é ainda controversa⁹. Tal facto pode dever-se à compensação do insulto vascular crónico, pelos mecanismos auto-reguladores do fluxo sanguíneo. Nos doentes que apresentem esses mecanismos atenuados ou disfuncionais e incapazes de compensar as alterações negativas no FSO, o limiar para a ocorrência de NOG pode estar reduzido. O glaucoma normotensional (GNT) é um exemplo da implicação desta agressão vascular contínua na NOG^6,10,11.

 

A desregulação vascular (DV) é a incapacidade dos vasos dilatarem ou contraírem em resposta às demandas metabólicas, como a hiperperfusão, mas principalmente a hipoperfusão, resultando em lesão tecidular. A DV encontra-se associada ao GTN, onde já se comprovou que a presença de uma diminuição da tensão arterial (TA) durante o sono, superior ao normal (over-dipping) é um fator de risco para NOG¹⁰. Os doentes com GNT tendem a ter mais sintomas relacionados com alterações vasculares do que os doentes com GPAA, tais como hipotensão arterial, enxaqueca ou fenómeno de Raynaud^12,13.

 

A DV é classificada comoprimária (DVP) ou secundária (DVS), podendo esta última ser secundária a doenças neurológicas ou inflamatórias, tais como a esclerose múltipla ou arterite de células gigantes¹⁰.

 

A síndrome da disfunção vascular primária ou Síndrome de Flammer (SF), descreve um grupo de sinais e sintomas resultantes de uma resposta vascular anormal a estímulos considerados normais, tais como o frio, stresse emocional e exercício físico e que está presente mesmo em indivíduos jovens e saudáveis¹. Os sintomas tendem a aparecer na puberdade e a diminuir com a idade. Estes incluem sensação de frio das extremidades, TA baixa, baixo peso corporal, sensação reduzida de sede, enxaqueca, tinnitus, sensibilidade aumentada à dor, melhor percepção olfativa do que a população normal, tempo de início do sono mais longo, entre outros¹⁴.

 

 

Figura 1: Adaptado de Konieczka et al, 2017 ⁽¹⁴⁾. Frequência de sinais e sintomas da Síndrome de Flammer em doentes com GNT versus grupo controlo. 

Não existe um exame auxiliar de diagnóstico padrão para a SF, permanecendo o seu diagnóstico essencialmente clínico. Embora seja predominantemente benigna, a SF predispõe os doentes a doenças oculares como o desenvolvimento e a progressão de GNT ou a obstrução arterial e venosa da retina¹¹.

Está descrito que doentes com retinite pigmentosa e GNT, apresentam mais frequentemente sintomas da SF do que a restante população^14,15 e que os doentes com GNT e SF tendem a apresentar TA baixa^14,16. Esses dados demonstram a existência de um substrato fisiológico comum entre essas duas entidades.

Na SF a flutuação do FSO e o suprimento instável de oxigénio ocorrem especialmente quando há flutuação da TA e da PIO(6). Esta variabilidade do FSO surge devido a vários fatores, como o vasoespasmo, a disfunção endotelial (um regulador fundamental da homeostasia micro e macrovascular) e o stresse oxidativo⁶. É considerada a hipótese da existência de uma disfunção primária do endotélio, com um desequilíbrio a favor da produção de endotelina-1 (ET1) em relação ao óxido nítrico, reduzindo o FSO⁶.

Adicionalmente, a incapacidade de auto-regulação vascular é responsável pela instabilidade de perfusão do NO, o que leva a alterações isquémicas transitórias e lesões de reperfusão leves, que culminam no aumento do stresse oxidativo e aumento da produção local de ET1⁶. Além de demonstrada a importância do aumento da ET1 na SF, esta molécula encontra-se também aumentada em doentes com GNT¹⁶. Esta substância vasoativa liga-se aos recetores de ET presentes nas células do músculo liso e perícitos, aumenta o cálcio citoplasmático e induz a vasoconstrição que afeta a circulação do NO (desprovida de barreira hematoencefálica)¹⁷. O stresse oxidativo induz, ainda, a expressão de metaloproteinases (ex.MMP-9), a lesão mitocondrial das células ganglionares com disfunção da produção de energia (fundamental no transporte axonal) e a ativação de células da glia, nomeadamente os astrócitos¹. Em conjunto, estes eventos induzem uma alteração no microambiente do NO, responsável pela lesão axonal.

Figura 2: Termografia da face e mãos (Adaptado de Grieshaber et al 2007 ¹⁰.
A análise termográfica permite avaliar o padrão de distribuição da temperatura corporal (termografia). Imagens à esquerda: controlo; imagens à direita: doente com DVP, apresentando diminuição da temperatura da face e extremidades.

 

Devido às alterações vasculares inerentes aos doentes com GNT é necessário considerar outras terapêuticas não dependentes da redução da PIO, a qual, apesar de fundamental no controlo de outros tipos de glaucoma, no GNT poderá não ser suficiente para a progressão da doença.

A promoção de alterações no estilo de vida são medidas teoricamente úteis, no entanto o seu impacto ao nível da perfusão do NO é ainda desconhecido¹⁸.

Foi demonstrado que a função endotelial pode melhorar com a prática de exercício físico e a suplementação com flavonoides (vinho, chá, cacau), pela ação antioxidante dos polifenóis¹⁸. De forma semelhante, a Ginkgo biloba, demonstrou melhorar a FSO e os defeitos campimétricos nos doentes com GNT¹⁹. Tentar corrigir a hipotensão sistémica com o aumento do aporte de sal e prevenir o over-dipping noturno, pode ser importante neste tipo de doentes²⁰.

Existe pouca evidência na literatura acerca da regulação vascular farmacológica nos doentes com GNT. Os bloqueadores dos canais de cálcio em baixa dose, reduzem o efeito da ET1 e assim a vasoconstrição, sendo importante a monitorização clínica apertada, por forma a não induzir reduções adicionais da TA¹⁵. A utilização combinada de timolol/dorzolamida parece aumentar o FSO no NO^21,22adicionalmente à redução da PIO.

 Em conclusão, a SF é caracterizada por uma disfunção vascular primária, cuja principal característica é a desregulação do tónus vascular, sabendo-se que é factor de risco para GNT. É assim necessário prosseguir na investigação de medidas adicionais que permitam estabilizar o FSO, melhorando a perfusão do NO, de forma a melhor tratar o GNT.