TRATAMENTO MÉDICO DO GLAUCOMA: ATUALIZAÇÃO E REVISÃO Quem Tratar? Quando Iniciar a Terapêutica? Prós e Contras dos Antiglaucomatosos Tópicos? Novas Opções Terapêuticas: Realidade ou ainda Ficção?

Paula Tenedório, MD

Diretora do Serviço de Oftalmologia, Hospital Pedro Hispano, ULS Matosinhos
Co-Autores: 
Tiago Maio, MD
Interno de Formação Específica em Oftalmologia, Hospital Pedro Hispano, ULS Matosinhos

Introdução

O tratamento do glaucoma é um desafio constante para o médico e paciente. A doença é crónica e progressiva, frequentemente silenciosa nos estádios precoces, apresentando-se muitas vezes numa fase evoluída da doença.1

O objetivo do tratamento do glaucoma é preservar a função visual mantendo a qualidade de vida dos pacientes. Está indicado para os doentes com glaucoma ou suspeitos de glaucoma, quando os riscos de progressão da doença ultrapassam os potenciais efeitos secundários do tratamento.1

Face ao nosso conhecimento atual, a estratégia chave de tratamento do glaucoma é a diminuição da pressão intra-ocular (PIO), estando bem demonstrado que reduz a incidência da doença e atrasa a sua progressão.1,2,3,4,5,6 Quando o paciente se apresenta com uma lesão glaucomatosa bem estabelecida ou uma PIO perigosamente elevada, a decisão de iniciar o tratamento é clara. No entanto, devemos levar em consideração outros fatores, como a taxa de progressão da doença, a esperança média de vida dos doentes, a presença de doença ocular ou sistémica concomitante e os potenciais efeitos secundários da terapêutica. Nos indivíduos com elevado risco de desenvolver glaucoma, mas que ainda não apresentam sinais definitivos de lesão estrutural e/ou funcional (“glaucoma suspeitos”), não há regras bem definidas de quem tratar e quando iniciar a terapia.2 Nestes pacientes, a abordagem terapêutica baseia-se na análise cuidadosa e global dos fatores de risco para o desenvolvimento da doença, tendo como objetivo impedir o estabelecimento de alteração visual devido ao glaucoma.

Vários estudos têm investigado os factores de risco para o desenvolvimento e progressão do glaucoma. A sua análise pormenorizada está fora do âmbito deste capítulo. Contudo, é impossível não abordar a importância da pressão intra-ocular (PIO).

Há fortes evidências na literatura que revelam que uma PIO média elevada é um fator de risco significativo para o desenvolvimento e progressão da doença, sendo o único fator modificável conhecido até ao momento.1,2,3,4,5,6,7,8,9

O OHTS (Ocular Hypertension Treatment Study)3 e o EGPS (European Glaucoma Prevention Study)4, mostraram claramente os benefícios de reduzir a PIO nos pacientes com hipertensão ocular (HTO). No OHTS, aos cinco anos de follow-up o tratamento reduziu em metade (9,5% vs. 4,4%) o risco de desenvolvimento de glaucoma. No entanto, é importante realçar, que nos pacientes não tratados, 90,5% não mostraram evidências de progressão para glaucoma. Apesar de alguns dados aparentemente contraditórios com o estudo anterior, os resultados obtidos no EGPS também evidenciam a PIO elevada como sendo um fator de risco para o desenvolvimento de glaucoma.

Também nos doentes com glaucoma estabelecido está bem demonstrado o efeito benéfico da redução da PIO em atrasar a progressão da doença.

O EMGT (Early Manifest Glaucoma Trial)5 avaliou especificamente o efeito da redução da PIO na progressão do glaucoma e concluiu que a percentagem de doentes em que houve progressão foi significativamente maior no grupo não tratado que no tratado (62% versus 45%, respetivamente). Constataram que o aumento médio de 1mmHg na PIO, durante o seguimento, estava associado a um aumento de 13% no risco de progressão.

O CNTGS (Collaborative Normal Tension Glaucoma Study)6 incluiu pacientes com glaucoma normo-tensional uni ou bilateral e avaliou o efeito da redução de 30% da PIO com tratamento médico ou cirúrgico (grupo tratado), versus o não tratamento. Os resultados encontrados demonstraram que a progressão foi significativamente menor no grupo dos tratados comparativamente ao grupo de controlo (12% versus 35%).

Avaliação global do paciente na decisão de iniciar o tratamento

Antes do início da terapêutica para o glaucoma é necessário uma avaliação oftalmológica global, complementada se necessário, com exames auxiliares de diagnóstico.1,2

A história clínica deve dar enfase à pesquisa de fatores de risco (história familiar de glaucoma, incluindo a severidade e prognóstico dos membros afetados); presença de patologias sistémicas associadas (asma; enxaqueca; vasospasmo); uso de medicações oculares ou sistémicas (ex. corticoesteróides, etc); história de intolerância medicamentosa (ocular ou sistémica) e cirurgia ocular prévia.

Após a recolha de toda a informação, deve ser efetuado um exame ocular com especial atenção à determinação da PIO (registo da PIO máxima na altura do diagnóstico), pesquisa de causas secundárias de glaucoma (ex., dispersão pigmentar, material de pseudo-esfoliação, história de trauma ocular ou uveítes) e avaliação cuidada do disco óptico.

Nesta fase, devemos equacionar a probabilidade de estarmos perante um paciente com glaucoma ou um glaucoma suspeito. Existem situações que nos suscitam dúvidas, por exemplo, discos com características suspeitas e campos visuais normais ou inconclusivos com uma PIO dentro de limites aceitáveis. Nestes casos, o recurso a exames estruturais adicionais poderá ser útil para minimizar a margem de erro e a incerteza diagnóstica.

A importância da avaliação da taxa de progressão da doença nas decisões terapêuticas

A determinação da taxa de progressão da doença é essencial quando temos de tomar decisões terapêuticas nos doentes com glaucoma.

A perimetria computorizada permanece o exame “gold standard” para avaliação da taxa de perda funcional do glaucoma. Um estudo10 sobre a história natural do glaucoma primário de ângulo aberto, mostrou que doentes com glaucoma seguidos, em média, durante 6 anos sem tratamento, apresentavam uma taxa média de perda de campo visual de -0,4dB/ano. Contudo, existe uma grande variabilidade na taxa de progressão do glaucoma, sabendo-se que há olhos que se mantém estáveis ao longo do tempo (próximo dos 0dB/ano) e outros que progridem mais rápido (> -5dB/ano), o que exige uma avaliação individual da progressão da doença.

Vários estudos, tem evidenciado discordância entre a avaliação da progressão pelos testes estruturais e funcionais, dando a ideia que as alterações do disco ótico e camada de fibras nervosas da retina (CFNR) precedem a perda funcional detetada na perimetria computorizada.11 a 16 A baixa sensibilidade da perimetria computorizada na deteção precoce do glaucoma tem sido relacionada com a história natural da doença e com a variabilidade das medições introduzida pela escala logarítmica dos dados perimétricos. A escala logarítmica pode acentuar as alterações da sensibilidade do campo visual com baixos valores decibéis e, pelo contrário, minimizar as alterações com níveis de decibéis elevados. Desta forma, as alterações visuais funcionais parecem menos evidentes nos estádios precoces, dando a impressão que a lesão estrutural ocorre primeiro. Por exemplo, considerando uma taxa linear de perda de células ganglionares no glaucoma, uma perda de 10% das células ganglionares de 100% (normal) para 90% (lesão precoce), corresponderá a aproximadamente uma perda de 0.5 dB (10*log101 – 10*log100.9) na sensibilidade medida pela escala logarítmica. Considerando uma região do campo visual com uma sensibilidade esperada para a idade de 30 dB, esta alteração representará uma perda de 1.67% (0.5/30) na sensibilidade. Num estádio mais avançado da doença, uma alteração de 50% para 40% nas células ganglionares, corresponderá também a uma perda de 10% destas células, mas representará uma perda de 1 dB (10*log100.5 – 10*log100.4) na sensibilidade medida na escala logarítmica e a perda percentual será de 3,3% (1/30). Assim, o mesmo nível de perda estrutural, traduzir-se-ia numa maior taxa de perda de função visual nas fases tardias, comparada com os estádios iniciais da doença. É importante realçar, que nos estudos de Medeiros et al11 e Chauhan et al12 vários pacientes desenvolveram progressão no campo visual sem se detetarem alterações estruturais do disco ótico.

A discordância entre os diferentes métodos (estruturais e funcionais) para detetar progressão pode estar relacionada com os testes utilizados, a variabilidade das medições ao longo do tempo ou nas diferentes escalas usadas para avaliar estrutura e função.16 Provavelmente, a combinação de exames estruturais e funcionais poderá melhorar a deteção clinicamente significativa de progressão, comparada com a utilização individual de cada método.

Objetivos do tratamento dos pacientes com glaucoma e glaucoma suspeitos1,2

·         Manter a PIO controlada (no intervalo alvo)

·         Estabilidade do estado do disco ótico e CFNR

·         Campos visuais estáveis.

PIO alvo

Quando decidimos tratar um doente com suspeita de glaucoma ou glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), o objetivo do tratamento é manter a PIO num nível em que o paciente mantenha uma função visual estável, sem prejuízo da sua qualidade de vida.17

Inerente a esta estratégia está o estabelecimento do nível de PIO “alvo”, que é o intervalo da PIO em que o clínico julga que a taxa de progressão estimada é improvável afetar a qualidade de vida do doente. Como tal, deve ser individualizada e ajustada durante o curso da doença.17,18 Saliente-se que o estabelecimento da PIO alvo tem limitações (precisão dos tonómetros, flutuações da PIO, propriedades e espessura corneana, experiência dos clínicos), podendo ser mais útil em pacientes com um maior risco de perda visual.

Decidir quando e a quem iniciar tratamento num paciente glaucoma suspeito

A decisão de tratar um glaucoma suspeito pode surgir em vários contextos2:

·         Qualquer paciente que evidencie discos óticos sugestivos de dano glaucomatoso e perda da CFNR ou alterações dos campos visuais consistentes com lesão glaucomatosa, deve ser tratado;

·         Um novo defeito no campo visual compatível com um padrão glaucomatoso, confirmado na repetição do campo visual, pode indicar que houve conversão para GPAA e deve ser tratado;

·         Olho adelfo com uma lesão glaucomatosa bem definida;

·         Em alguns casos, podemos iniciar o tratamento para diminuir o risco de aparecimento de lesão glaucomatosa, em pacientes com fatores de risco cuja probabilidade de desenvolver glaucoma seja elevada (ex.: discos suspeitos, PIO consistentemente elevada, história familiar de glaucoma, campos visuais “borderline”, raça negra, espessura central da córnea reduzida, entre outros);

·         Qualquer que seja o contexto clínico, a decisão deve ser sempre partilhada com o doente, ponderando os riscos e benefícios do tratamento versus o não tratamento.

Nos pacientes com glaucoma suspeito, é razoável iniciar o tratamento, com o objetivo de reduzir a PIO basal em 20% ou mais. Se um glaucoma suspeito evidencia uma deterioração estrutural definitiva do disco ótico ou do campo visual (conversão para glaucoma) a PIO alvo deve ser reajustada (reduzida) de acordo com a extensão da lesão e idade do paciente.

Algoritmo de tratamento dos pacientes com glaucoma (GPAA) suspeitos2

Delinear a estratégia terapêutica nos pacientes com GPAA

O início da terapêutica nos pacientes com glaucoma pressupõe que a PIO inicial está a contribuir para a lesão do nervo ótico e será causa provável de futuro agravamento da neuropatia glaucomatosa.5,6 Além da determinação do estádio da doença e do seu grau de progressão, são aspetos fundamentais da abordagem terapêutica do glaucoma a avaliação da esperança média de vida e o estado geral dos pacientes. Broman et al 19, estimaram a esperança média de vida desde a idade em que foi feito o diagnóstico de glaucoma e os resultados foram: 13,1 anos nos Europeus; 13,0 anos nos Hispânicos; 10,5 anos nos Chineses e 15,4 anos na população Africana.

A redução ≥ 25% da PIO basal atrasou a progressão do glaucoma na maioria, mas não em todos os pacientes. 20,21 Uma opção estratégica é delinear uma terapia individualizada consoante o risco de progressão da doença22 estabelecendo categorias de risco.

Pacientes com glaucoma e elevado risco de progressão20 aos 5 anos: 

·         Estádio da lesão glaucomatosa (moderado/ avançado)

·         Demonstração de progressão num curto espaço de tempo

·         PIO muito elevada

·         Lesões bilaterais nos campos visuais, envolvendo ambos os hemicampos (superior e inferior) e que afetem a fixação

·         Glaucoma pigmentar e pseudo-esfoliativo ou outros glaucomas secundários

·         Qualidade de vida afetada pela lesão glaucomatosa

·         Pacientes jovens com lesão avançada.

É recomendada uma redução da PIO basal ≥ 40%.

Pacientes com risco moderado de progressão5 aos 5 anos ou pacientes com glaucoma suspeito3 com alto risco de conversão para GPAA:

·         Lesão glaucomatosa inicial e PIO basal elevada

·         Lesão glaucomatosa inicial a moderada com PIO basal baixa

·         Doentes jovens com lesão glaucomatosa.

É recomendada uma redução da PIO basal ≥ 30%.

Outros fatores, como a progressão rápida e o grau de severidade do glaucoma no olho adelfo também devem ser considerados.23

Subjacente a tudo isto, está o reconhecimento de um perfil estático e dinâmico de avaliação de cada paciente.22 Estática, é a avaliação inicial que determina se já existe lesão e qual a sua extensão. Dinâmica, é a contínua avaliação da lesão existente e da sua progressão (pacientes com glaucoma) e nos glaucomas suspeitos a determinação do risco de desenvolvimento de lesão.

O glaucoma pode continuar a progredir mesmo nos pacientes em que o tratamento coloque a PIO dentro do intervalo previamente estabelecido. Assim, no follow-up de doentes com glaucoma, confiar apenas no valor da PIO é claramente insuficiente.24 É essencial avaliar a progressão funcional, estando recomendada a realização de 6 exames que avaliem o campo visual nos primeiros 2 anos.25 e 26

Seguindo esta reavaliação dinâmica dos pacientes, o Oftalmologista pode deparar-se com duas situações extremas:

Paciente 1: idoso, sem sinais de progressão do glaucoma, com PIO dentro do intervalo pretendido. O oftalmologista deve manter o plano e determinar o “timing” apropriado para a próxima avaliação (poderá ser em 6-12 meses).27

A possibilidade de washout terapêutico e vigilância clínica mais apertada, também deve ser considerada, quando a esperança média de vida seja curta e o risco de progressão muito baixo.

Paciente 2: jovem, com sinais de progressão do glaucoma e PIO descontrolada. O oftalmologista tem de tomar uma atitude mais agressiva, alterando e/ou adicionando novos fármacos, propor trabeculoplastia laser e/ou cirurgia se indicado. O tempo para uma nova avaliação deve ser encurtado.

As decisões tornam-se mais difíceis nos casos que se encontram entre estes dois extremos: a não realização de exames complementares previamente pedidos e a consequente dificuldade em confirmar a progressão da doença; os colírios que terminaram na semana anterior à consulta e o não cumprimento do regime terapêutico. São apenas algumas das situações com que nos deparamos todos os dias e que dificultam a nossa abordagem, uma vez que não existem guidelines para estas “exceções”.

Para uma doença crónica, incurável, usualmente progressiva que causa lesões irreversíveis, muitas vezes de forma assintomática, é crucial uma abordagem personalizada e dinâmica, para a obtenção de sucesso terapêutico a longo prazo. Uma abordagem deste tipo, permite ao Oftalmologista uma terapêutica individualizada, envolvendo o paciente ativa e conscientemente no processo de tomada de decisões, ao longo do curso da doença.

Tratamento do glaucoma

Face ao conhecimento atual, a PIO elevada, é o único fator de risco para desenvolvimento e progressão do glaucoma,1,2,3,4,5,6,7,8,9,23,27, que pode ser modificado e desta forma, a sua redução é a base do tratamento desta doença. São três as armas que dispomos para atingir este objetivo: tratamento médico, procedimentos laser e cirurgia. A terapêutica médica tópica continua a ser a forma mais frequentemente utilizada para uma primeira tentativa de redução da PIO. 24,28, 29

No âmbito deste capítulo abordaremos sobretudo as atualizações relativas ao tratamento médico no GPAA.

Tratamento médico do glaucoma: prós e contras

Análogos das Prostaglandinas (PG)

A combinação entre um bom perfil de eficácia na redução da PIO e de segurança (sobretudo sistémico), colocaram os análogos das prostaglandinas na linha da frente para o tratamento médico do glaucoma.

Apesar do seu mecanismo de ação não estar completamente esclarecido, sabe-se que atuam aumentando a drenagem uveoscleral (o bimatoprost também aumenta a drenagem ao nível da malha trabecular), iniciando a redução da PIO 2-4 horas após a primeira administração30. O pico do efeito terapêutico é atingido às 8-12 horas. Estes agentes minimizam as flutuações da PIO e atingem o seu efeito máximo às 3-5 semanas após início da terapêutica.23

Se o objetivo é atingir uma redução de 30-35% da PIO devemos optar pela monoterapia com PG (ao nosso dispor temos o latanoprost, o travatoprost, o bimatoprost e o tafluprost). Em alguns pacientes a redução da PIO pode não ser significativa. Estão descritos casos em se verificou uma modesta redução da PIO com um determinado fármaco desta classe, mas uma resposta superior com outro análogo das PG. Assim, se um paciente não responder a um determinado análogo das prostaglandinas, é lícito substituí-lo por outro.27

Os análogos das prostaglandinas demonstraram ter melhor capacidade de redução da PIO que os β-bloqueadores, com menos efeitos sistémicos.31,32

Apesar de apresentarem um perfil de segurança sistémico e ocular excelente (< 5% pacientes descontinuaram o tratamento com PG por intolerância), encontram-se descritas alterações oculares, de especial importância em doentes jovens, com íris de cor clara e com glaucoma unilateral. Entre os efeitos adversos locais encontram-se: hiperémia conjuntival, crescimento e escurecimentos dos cílios, aumento da pigmentação da íris e da pele peri-ocular e atrofia da gordura peri-orbitária.33

β-Bloqueadores

Os β-bloqueadores inibem a produção do AMPc ao nível do epitélio ciliar, reduzindo a secreção de humor aquoso (HA) em 20-50%, com uma correspondente diminuição de 20-30% da PIO. O efeito destes fármacos inicia-se 1 hora após a instilação e pode manter-se 4 semanas após a sua descontinuação.34

Encontra-se bem estabelecida a variação circadiana da produção do humor aquoso.33 Comparativamente com o período diurno, durante a noite a taxa de produção HA é de aproximadamente metade.29,35,36 Sabendo que o mecanismo de ação dos β-bloqueadores é a redução da formação do HA, a administração deste fármaco no período da manhã parece ser mais benéfica.

A administração sistémica de um β-bloqueador pode atingir 80% do efeito sobre a PIO conseguido com o tratamento tópico.27 Assim, se um paciente estiver medicado com um β-bloqueador sistémico, a capacidade de redução da PIO com um β-bloqueador tópico será bastante reduzida, motivo pelo qual não deve ser considerado como opção de 1ª linha nestes pacientes.27

Devido à sua absorção sistémica, os β-bloqueadores consideram-se relativamente contraindicados em pacientes com patologia cardíaca e pulmonar. Contudo, existe alguma evidência científica, que sugere que estes fármacos podem ser bem tolerados, mesmo em doentes com estas condições, desde que adequadamente monitorizados.37,38 Esta situação adquire particular importância quando necessitamos aumentar a redução da PIO, uma vez que a maioria das combinações fixas de fármacos hipotensores oculares, incluem um β-bloqueador.

Agonistas α 2 adrenérgicos

Reduzem a PIO através de dois mecanismos:

1.    Através da constrição da vasculatura ciliar aferente que conduz a uma redução da secreção de humor aquoso.23

2.    Aumento da drenagem uveoescleral.33

Uma meta-análise,39 concluiu que a brimonidina é efetiva na diminuição da PIO, atingindo reduções de 18% comparativamente com o valor basal. Havendo classes farmacológicas mais eficazes na redução da PIO, os agonistas α 2 adrenérgicos, habitualmente não fazem parte da 1ª linha do tratamento médico do glaucoma. Alguns estudos apontam um possível efeito protetor associado à brimonidina, independente dos efeitos na redução da PIO e pressão de perfusão ocular média, o que sugere um possível mecanismo neuroprotetor.40

A alergia ocular associada a este fármaco pode levar à interrupção da terapêutica em 10-20% dos pacientes.38 Encontram-se descritos outros efeitos adversos locais como o ectrópion e a uveíte anterior granulomatosa. Relativamente aos efeitos sistémicos, destaca-se a xerostomia e a letargia.

A brimonidina, possivelmente pela sua capacidade de penetração no sistema nervoso central e pela possibilidade de complicações graves a este nível (risco de paragem respiratória, sonolência, hipotensão, convulsão), está contraindicada em crianças.33

Inibidores da anidrase carbónica (IAC)

A sua ação na PIO baseia-se na redução da secreção do humor aquoso, pelo antagonismo direto da atividade da anidrase carbónica ao nível do epitélio ciliar.33 Existem fármacos que reduzem de forma mais eficaz a PIO, motivo pelo qual os inibidores da anidrase carbónica não se encontram, geralmente, na 1ª linha de tratamento do glaucoma.

A sensação de “sabor amargo”, a “visão enevoada” de forma transitória e a queratopatia pontuada, são alguns dos efeitos adversos descritos. A dorzolamida apresenta um pH ácido (5,5), podendo causar ardor ocular transitório, enquanto a brinzolamida, sendo uma suspensão, com pH fisiológico de 7,4, é melhor tolerada, mas pode originar a formação de depósitos brancos no filme lacrimal.33

Estes fármacos devem ser evitados, em pacientes com compromisso marcado da função do endotélio corneano, pelo risco aumentado de descompensação endotelial.33

Os IAC administrados por via sistémica (oral, intra-muscular e endovenosa) estão recomendadas para situações agudas (por exemplo no encerramento agudo do ângulo iridocorneano).

Devido aos inúmeros efeitos adversos sistémicos, a terapêutica a médio prazo com estes agentes deve ser considerada apenas em condições excecionais, como por exemplo, num glaucoma em progressão sem controlo com tratamento médico e/ou trabeculoplastia laser seletiva (SLT) e quando não seja possível equacionar o tratamento cirúrgico (recusa do doente, múltiplas comorbilidades, etc).

Com que fármaco se deve iniciar o tratamento do glaucoma?

Quando um fármaco não é suficiente, o que fazer?

A European Glaucoma Society24e o National Institute for Health and Care Excellence39 recomendam a monoterapia como primeira linha de tratamento do glaucoma.

Contudo, muitos pacientes necessitarão de mais do que um agente para atingir a PIO alvo. No OHTS,3 40% dos pacientes necessitaram de 2 ou mais fármacos para controlo da PIO num período de 5 anos.

Foi demonstrado que a fraca aderência ao tratamento médico e consequente mau controlo da PIO, estão associados a um risco aumentado para desenvolvimento e progressão do glaucoma.43,44 Alguns estudos, conseguiram estabelecer uma relação entre “regimes de tratamento hipotensor complexos” e a fraca aderência ao tratamento médico do glaucoma.45,46 Desta forma, está recomendado atingir a PIO alvo, recorrendo ao menor número de fármacos possível e minimizando a frequência das administrações (usando combinações fixas, p.ex.).27,29

São quatro os principais benefícios das combinações fixas de fármacos hipotensores oculares:

1: evicção do potencial washout do 1º fármaco pela administração antecipada do 2º;

2: comodidade para o paciente, pela redução no número de frascos e das aplicações diárias, aumentando a compliance e a eficácia do tratamento; 47,48

3: redução da exposição ocular aos conservantes;

4: redução dos custos associados com a medicação. Em vários países o valor comercial dos frascos das combinações fixas é inferior ao valor combinado dos dois componentes em recipientes individuais. 49

Uma meta-análise,50 mostrou que os análogos das prostaglandinas administrados em combinação fixa, comparativamente com os mesmos fármacos em monoterapia, alcançaram uma maior redução da PIO, com menor incidência de hiperémia.

Quando a PIO alvo não é alcançada com os análogos das PG em monoterapia, deve associar-se outra classe de hipotensores oculares.         

Qual é o fármaco que devemos adicionar ao análogo das PG?

Alguns estudos51,52 foram realizados para tentar responder a esta importante questão, não se verificando consenso na literatura.

Um artigo de revisão,51 defende que a associação análogo de PG e timolol deve ser considerada como terapêutica de segunda-linha em pacientes que não alcançaram a PIO alvo com análogo de prostaglandina ou agonista β adrenérgico em monoterapia. Por outro lado, Whitson,52 defende que associar um inibidor da anidrase carbónica a um análogo da prostaglandina é a escolha mais adequada.

Enquanto a comunidade científica não chega a um consenso relativamente a esta problemática, o oftalmologista deve ter em mente que não existe um fármaco milagroso ou uma combinação de fármacos perfeita que seja eficaz e tolerada por todos os pacientes.

A última combinação fixa disponível no mercado associa a brinzolamida e a brimonidina. É atualmente a única combinação sem a presença de um β-bloqueador, podendo estar indicada em pacientes que apresentem alguma contraindicação para esta classe farmacológica.

Os conservantes presentes nos fármacos hipotensores oculares estão associados a efeitos da superfície ocular sobejamente conhecidos.53 Por essa razão, a escolha de fármacos sem conservantes está recomendada.

Neuroproteção no glaucoma

A procura de alternativas terapêuticas na doença glaucomatosa, que não se limitem à redução da PIO, mais concretamente os designados agentes neuroprotetores, não é recente.54

 A ideia da neuroproteção no glaucoma é “emprestada” do tratamento das doenças neurológicas. É uma terapia que se dirige ao neurónio e é independente da redução da PIO. O seu objetivo primordial é prevenir a morte das células ganglionares da retina. Os resultados animadores obtidos nos estudos pré-clínicos com substâncias ativas como a brimonidina e a memantina, foram inconclusivos nos ensaios clínicos em humanos.23,54

Que pacientes beneficiariam do tratamento neuroprotetor?

·         Os que tem glaucoma “normotensional” (GNT): certamente       

·         Os que progridem apesar de redução máxima da PIO: certamente

·         Todos os pacientes beneficiariam? Sem resposta face ao conhecimento atual.

A necessidade de novas terapêuticas

Apesar da melhoria das formulações (sem conservantes) e do aparecimento das combinações fixas, nenhuma nova classe de fármacos para o tratamento do glaucoma foi aprovada desde 1996 (aquando da introdução do latanoprost).

Em alguns casos, a terapêutica médica não atinge os resultados pretendidos.

A eficácia do SLT vai sendo perdida ao longo do tempo. Alguns pacientes recusam cirurgia de glaucoma, outros não apresentam condições operatórias. Assim, são necessárias formas alternativas de tratamento.

Estão em desenvolvimento novos fármacos e fármacos já conhecidos mas com novas formas de administração.

Novos fármacos

Uma nova classe de fármacos que se encontra em investigação são os inibidores da Rho quinase. A Rho quinase é uma serina/ treonina quinase que se expressa na malha trabecular.29,55 Os seus inibidores mostraram reduzir a PIO em modelos animais56 e humanos57, apresentando um bom perfil de segurança.

O Ripasudil (Glanatec®) é o primeiro inibidor da Rho quinase aprovado55. No Japão está indicada a sua utilização no tratamento do glaucoma e hipertensão ocular, devendo ser administrado duas vezes/ dia.

O Netarsudil (AR-13324),57-59 para além de ser um inibidor da Rho quinase é também um inibidor do transportador da norepinefrina. Estão descritos vários mecanismos de ação que explicam a redução da PIO, nomeadamente, aumento da drenagem uveoscleral e trabecular e redução da secreção do humor aquoso. Nos EUA, terminaram os estudos clínicos de fase III58 e encontram-se a decorrer estudos de fase III com a combinação fixa netarsudil e latanoprost.59

Outro agente que apresenta um mecanismo de ação direcionado para a malha trabecular é a latrunculina B. Um estudo de fase I demonstrou redução da PIO com pouco efeitos adversos.60

Os agonistas dos recetores da adenosina também estão a ser investigados, como fármacos que podem reduzir a PIO. Acredita-se que o aumento da drenagem do humor aquoso seja o principal mecanismo de ação.29,55

Fármacos “antigos”, diferentes formas de administração

Foi desenvolvido um implante biodegradável de libertação do bimatoprost, que atualmente se encontra em ensaios clínicos de fase III55. Este implante é injetado na câmara anterior e tem como objetivo permitir a libertação do fármaco durante 4 a 6 meses. Resultados dos ensaios de fase I e II,61 mostraram aos 4 meses, uma redução da PIO semelhante à obtida com o tratamento tópico com o mesmo agente. Contudo são necessários mais estudos, com maior follow-up, sobretudo para avaliar o perfil de segurança, tendo em vista a possibilidade do risco aumentado de infeções (associados à injeção intraocular; reativação herpética, etc.), pigmentação da íris, uveíte e edema macular cistoide. Na comunidade científica, existe alguma espectativa relativamente à presença ou não, dos efeitos adversos associados com a administração tópica de análogos das prostaglandinas (hiperémia, crescimento dos cílios, híper-pigmentação da região peri-ocular, atrofia da gordura peri-orbitária) e se estes estarão presentes com a administração intra-camerular. 29,55

Existem outras formas de libertação de fármacos em investigação: plugs de pontos lacrimais e anéis corneanos.

O plug de ponto lacrimal desenvolvido pela Ocular Therapeutix, liberta travoprost, tendo demonstrado redução da PIO (15,6% aos 30 dias, comparativamente com a baseline) e bom perfil de segurança.62

O anel corneano desenvolvido pela ForSight VISION5, permite a libertação contínua de bimatoprost por um período de aproximadamente 6 meses. Estudos de fase II demonstraram redução da PIO (entre 3,2 a 6,4 mmHg),63um perfil de segurança semelhante ao do bimatoprost tópico e com menor incidência de hiperémia ocular (14,1% vs 25-45%).64

Estas formas de libertação de fármacos, eliminam as barreiras da aderência ao tratamento tópico do glaucoma. Esta particularidade pode ser mais vantajosa para pacientes com limitações físicas ou perturbações mentais que dificultem a aplicação de colírios.

Contudo, o futuro não é repleto de otimismo.

Dos novos fármacos em desenvolvimento, nenhum mostrou ser mais eficaz do que os que já se encontram no mercado e algumas destas formas de administração acarretam novos riscos (por exemplo endoftalmite) que não podem ser ignorados.

 

4ª Edição - Dezembro 2017